為什么說新冠疫苗有望成為全球首例“基因疫苗”？

本周一上午，制藥巨頭輝瑞公司表示，其COVID-19疫苗獲得了超過90%的有效率，公司股價隨之大漲。這一消息，讓整個市場都松了一口氣。自從今年1月10日全球陷入新冠疫情危機以來，這似乎是第一個真正值得振奮的消息。西奈山醫學院病毒學家兼疫苗學家Florian Krammer也在推文中表示，“親愛的世界，我們終于有疫苗了！”

但輝瑞公司的新聞稿指出，此疫苗與傳統疫苗之間有著巨大差異。輝瑞及其疫苗合作伙伴、德國BioNTech公司并未公布其三期臨床試驗的任何數據。本周的調查結果基于相關試驗的首次臨時分析，其中從43538名參與者中，抽取了94名感染新冠病毒的病人，并由外部專家小組負責審查。分析結果表明，大多數病人接受的只是安慰劑而非真實疫苗。但這里我們先不聊得太透（稍后我們會解釋這么做的理由）。

從邏輯上講，接下來還有很多工作有待完成。輝瑞公司的研究人員需要收集至少兩個月的安全跟蹤數據，只有在此期間沒有出現任何意外危險，該公司方可向美國藥監局申請緊急使用授權。接下來，輝瑞公司的高管才能真正開始規劃今年年底之前約5000萬劑疫苗的生產任務。更要命的是，輝瑞的疫苗在實際使用之前，需要保存在約零下62攝氏度的環境下——這一要求遠比傳統疫苗更為嚴苛。此外，要真正完成免疫，接種者需要進行兩次注射，且中間間隔三周。再有，為了籌備如此復雜的免疫接種工作，政府需要雇用接種人員、建立數字化注冊表、確定誰擁有疫苗優先接種權等等。這一切的背后，都是錢。

雖然說了這么多現實困難，但疫苗仍給我們帶來了希望。如果一切順利，那么高達90%的有效比例將令VOVID-19大大超出藥監局的效果預期。事實上，這一比例甚至足以與麻疹疫苗這種迄今為止效果最好的疫苗相比肩。

而在新冠病毒爆發后不到一年時間之內就制作出如此有效的SARS-CoV-2疫情，也打破了疫苗研發速度方面的世界紀錄。弗雷德·哈欽森癌癥中心疫苗和傳染病科的Larry Corey表示，“創紀錄甚至都不足以描述這一偉大成就。”作為著名的病毒學家，Corey在過去30年內一直在尋找針對艾滋病病毒的疫苗。他強調，“這樣的速度以往從未出現過，從來沒有。這是科學的驚人成就。”

輝瑞與BioNTech推出的這款疫苗本身也很不簡單，其中的活性成分是mRNA，即遺傳密碼中的可移動字符串，承載著蛋白質藍圖。生物細胞正是利用mRNA方能擺脫DNA信息的硬性束縛，為自己的“蛋白質制造工廠”添加“額外的定制化訂單”。

輝瑞公司與BioNTech打造的mRNA疫苗，能夠指導任何可觸及的細胞，執行新冠病毒標記程序。這些細胞生成的病毒蛋白無法感染其他細胞，但又具備破壞人體防御系統的能力。換言之，除了感染能力之外，它們與真正的病毒無異，因此可用于訓練免疫系統正確識別出SARS-CoV-2，防止人體未來再次受到該病毒的侵染。截至目前，這類技術從未被批準于應用人體。也正因為如此，mRNA疫苗的出現不僅代表著新冠抗疫中的輝煌勝利，同時也是疫苗制造科學領域的巨大飛躍。

這一切，都要歸功于Edward Jenner與Jonas Salk這兩位行業的開拓者兼獨行俠。當初，他們采用較為粗糙的方法（從牛痘水泡中收集病毒以觸發人體的免疫機能）完成了最初疫苗的制造。雖然幾個世紀以來，疫苗的研究方法迎來不少改進，但整個學科在很大程度上仍然留著這種經驗主義文化。

具體來講，有效的免疫方法，應該是讓免疫系統接觸到病原體的無害版本，確保系統能夠在未來遭到入侵時更快做出反應。疫苗必須與實際致病體高度相似，才能激發出強大的免疫力。但一旦太過相似，疫苗本身也有可能讓人患上疾病。為了達到平衡，科學家們嘗試通過加熱及化學滅活等方法破壞病毒。他們設計出酵母以生產病毒蛋白的片段，并將這些殘骸轉化為純度更高的疫苗本體，類似于給羊穿上了狼的外衣。但這種方法的機理還不夠確切，科學家無法準確預測免疫系統做出反應的具體方式；只不過由于二者確實非常相近，因此有時候能夠起到激發免疫的作用。

但過去十年以來，整個領域開始由簡單粗暴的實驗試錯法，逐步轉向藥學人士提出的“合理藥物設計”方向。其中包括了解靶標的結構與功能，例如，首先識別出SARS-CoV-2病毒中用于刺激人體細胞的尖刺蛋白，而后據此建立起能夠直接與該靶標相結合、或產生其他可與靶標結合的分子。

“基因疫苗”代表著科學發展邁出的重要一步。工程師現在可以在計算機上設計mRNA鏈，并以算法為指導，預測哪種遺傳組合能夠產生具有正確形狀的病毒蛋白，進而促使人體產生保護性抗體。

過去幾年中，mRNA與DNA的大規模生產正變得更便捷、成本更低廉，因此只要科學家們能夠獲得新型病原體的基因組，即可著手制作成百上千種mRNA片段并進行測試——其中每一種都可能代表正確的疫苗。中國就在今年1月中旬發布了SARS-CoV-2的基因序列。到2月底，BioNTech確定了20種候選疫苗，而后選擇其中4種在德國進行人體試驗。

自十年前BioNTech、Moderna以及Inovio等企業開始開發基因疫苗以來，整個行業都在期待著，這種新方法能夠帶來真正具有份量的突破。疫苗的制作與測試速度越快，我們對于新疾病爆發事件的反應速度就越快。當然，任何新方法都會帶來新的風險——包括疫苗無法起效，甚至反而給人體帶來危害。在今年之前，各大主要疫苗開發商都一直在回避基因疫苗技術。事實上，在2020年之前，全球只有12種mRNA疫苗被用于人體試驗，且無一得到批準。這一切，直到新冠病毒突然出現。

貝勒醫學院國家熱帶醫學學院院長、疫苗研究員Peter Hotez指出，“在疫情流行之前，大型制藥企業由于缺少經濟驅動力或者理想的機會，而一直沒有投身于基因疫苗的研發中。”但隨著政府在臨床試驗領域籌集資金，同時著力推動制造業的快速發展，如今嘗試新項目的風險已經顯著降低。Hotez指出，投資背景的向好，再加上輝瑞/BioNTech疫苗的出現，有望在整個行業內掀起新的變革浪潮。“將mRNA技術應用于其他疫苗（包括癌癥、自身免疫性疾病、其他傳染性疾病以及基因療法）帶來了一條捷徑，并有助于加快整個生物醫學領域的前進腳步。”

除了輝瑞/BioNTech之外，Moderna公司也正在對基于mRNA的COVID-19進行三期臨床試驗，并有望在本月底得出首個中期研究結果。Inovio公司基于DNA的疫苗由于找不到理想的注射設備，而陷入僵局。該公司高管本周宣布，美國藥監局預計將在本月下旬就該疫苗能否進入二期/三期臨床試驗做出決定。因此單就目前而言，所有人的目光都集中在輝瑞/BioNTech身上，每個人都希望迎來令人滿意的結果。

德國亥姆霍茲感染研究人員疫苗學與應用微生物學系主任Carlos Guzman指出，“除非獲得完整的數據集，否則我們很難解釋其中的真正潛力。”他還特別強調，輝瑞目前的有效性聲明僅限少數在COVID-19檢測中呈陽性的試驗參與者。這些患者年齡如何、不知情的試驗參與者年齡如何？只有明確了解這些信息，才能真正總結出疫苗在不同年齡段中的實際效果，并最終據此判斷接種優先級。

另一個問題在于，人們的癥狀與病毒攜帶量產生了怎樣的變化。根據輝瑞的試驗方案，我們只能確定該疫苗可以防止人們發生嚴重的COVID-19感染癥，但是否也有部分患者之前根本沒有真正感染？這個問題的答案，將直接決定這種疫苗是否能夠在社區中建立起保護性免疫隔離，或者只是能幫助患者免遭性命之憂。再有，這樣的免疫效果能夠持續多長時間？Guzman指出，“未來幾個月內的后續數據，將幫助我們更好地理解疫苗長期功效，以及能否足以預防嚴重癥狀甚至死亡。”

只有搜集到全面的信息，這款新疫苗才能贏得公眾信任。斯坦福大學醫學倫理學研究員Ariadne Nichol表示，“科學界需要通過同行評審以及高度透明的數據共享，以研究評估結果。”好在截至目前，輝瑞及BioNTech已經發布了疫苗早期試驗的安全性數據，尚未發現嚴重的安全隱患。

如果輝瑞的疫苗得到藥監局批準，那么美國將率先迎來第一批疫苗。今年7月，特朗普政府同意投入近20億美元購買1億劑輝瑞/BioNTech注射疫苗，或者至少實現約5000萬人的免疫目標。據《華爾街日報》報道，將由輝瑞（而非政府機構）負責產品分銷。但這又引發了新的問題，即疫苗需要多長時間才能被送到人們手中？考慮到保持疫苗活性所需要的超高要求冷鏈以及注射環境，很多地區可能難以從有效疫苗身上受益。Nichol指出，“輝瑞2公司雖然可能已經完成了起跑沖刺，但接下來在全球范圍內生產及公平分配這些疫苗，仍是一場漫長的馬拉松。”

基因疫苗仍然存在種種不確定性，而且恐怕無法對所有人發揮作用。正因為如此，專家們提醒稱，下一階段的工作重點在于，繼續將另外60多種候選疫苗投入人體試驗階段。雖然舊有技術在研發速度方面無法與基因疫苗相媲美，但卻擁有極好的耐用性。麻疹、黃熱病以及狂犬病等疫苗，只需要低溫干燥環境即可保持穩定，并易于往來運輸。Corey強調，“單靠mRNA疫苗，我們無法快速在全世界建立起免疫體系。”要想真正結束疫情并推動世界經濟恢復活力，我們需要不止一種疫苗，“大家仍不能對目前的抗疫形勢掉以輕心。”